Les coûts de développement de médicaments sont longs et coûteux : on estime que la la mise au point d'un traitement demande un investissement de 800 millions à 1,2 Milliards $, et met en générale 8 à 12 ans avant d’être commercialisé. Aussi, la compréhension de l’aspect réglementaire et du process de développement des sociétés du secteur de la santé est primordiale pour faire de gros gains. C'est même la seule et unique base pour intervenir dans ce secteur (nul besoin d'avoir des connaissances scientifiques, ni même d'être un as de la Finance : voir mon article " Débuter dans le Secteur Santé "). Dès lors que j'ai intégré ces connaissances, j'ai pu profiter du formidable dynamisme du marché pharmaceutique et réaliser des plus values substantielles... en un minimum de temps. Voici dans cet article les détails de chaque étape: de la Recherche jusqu'à la Fabrication.
LES ETAPES DE DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
Pour bien comprendre de quoi il s'agit, voici deux tableaux rècapitulatifs pour bien comprendre les enjeux du process de développement d'un médicament:
Source : Sacha Pouget - in « Apprendre à profiter des opportunités boursières dans le secteur santé »
Jusqu’au stade Préclinique, les médicaments en cours de développement ne sont pas encore pris en compte dans la valorisation par le marché. Pour la simple et bonne raison qu’aucun essai n’a encore été effectué sur des hommes : c’est uniquement à partir de la Phase I que débutent les essais sur des hommes. De fait, le marché intégrera généralement une valeur pour un composé à partir de la fin de la Phase I. Il est donc primordial pour chaque investisseur de connaître le stade de développement d’un médicament avant d'intervenir.
Voici un tableau simplifié qui rèsume ce que j'aborde tout au long de cet article :
Source : données compilées / Sacha Pouget
(1) et (3) Sources : Dimasi, Hansen, and Grabowski (2003)
(2) Source : PWC (2010)
(4) Taux de succès : par exemple, un médicament en Phase I dispose de 10 à 20% de chances d'être un jour commercialisé
(5) Taux de transition : par exemple, un médicament en Phase I dispose de 83% de chances de passer en Phase II
Phase préclinique
Objectif: procéder à des essais en laboratoire sur des animaux, pour déterminer si le médicament est suffisamment sûr pour commencer ensuite les essais chez l'homme.
Avec un ou plusieurs composés optimisés, les chercheurs concentrent leur attention sur les tests afin de déterminer s'ils doivent commencer un essai chez l'homme. Les scientifiques effectuent des tests in vitro et in vivo. Les scientifiques essaient de comprendre comment le médicament fonctionne et ils observent sa sécurité. La FDA (qui est l'organisme d'approbation des médicatments aux Etats-Unis) requiert que des tests approfondis soient effectués avant que le médicament candidat ne puisse être étudié chez l'homme. Au cours de cette étape, les chercheurs doivent aussi travailler sur la manière utilisée pour effectuer des quantités suffisantes de médicaments pour les essais cliniques. Au bout de plusieurs années de travail, la phase de découverte est terminée. Après avoir démarré avec environ 5.000 à 10.000 composés, les scientifiques auront maintenant un groupe de une à cinq molécules, appelés «médicaments candidats», qui seront étudiés dans les essais cliniques.
Une demande d'IND (Investigational New Drug) est ensuite adressée auprès de la FDA pour commencer un essai clinique (c.à.d. commencer la Phase I). Il s'agit de s'assurer que la sécurité des volontaires participant aux essais cliniques est optimisée. Avant même qu'un essai clinique ne puisse commencer, les chercheurs doivent déposer une IND auprès de la FDA. Cette demande comprend les résultats des travaux des essais précliniques, la structure chimique du médicament candidat et la façon dont il devrait agir dans le corps. Une liste des effets secondaires et la fabrication sont aussi signifiés. Une IND fournit également un plan d'essai clinique détaillé qui décrit comment, où et par quel moyen les études seront effectuées.
Une Biotech peut arrêter l'essai à tout moment si des problèmes surviennent. Dans certains cas, une étude peut être arrêtée du fait que le médicament candidat n'ait pas un bon rendement ou qu'il soit contraire à l'éthique. Enfin, la Biotech qui finance la recherche doit fournir des rapports réguliers et détaillés à la FDA sur les évolutions des essais cliniques.
Design de l'essai clinique
Pour fournir des niveaux de confiance élevés dans la validité des résultats, de nombreux essais de médicaments sont contrôlés par placebo, randomisé et à double aveugle. Qu'est-ce que cela signifie?
-Contrôlé contre placebo ("Placebo-controlled"): Certains sujets vont recevoir le nouveau médicament candidat et les autres recevront un placebo (dans certains cas, le candidat médicament peut être testé contre un autre traitement plutôt qu'un placebo)
-Randomisés ("Randomized"): Chacun des sujets de l'étude est attribué au hasard à l'un des les traitements
-Double-aveugle (Double-blinded): Ni les chercheurs ni les sujets ne savent quel traitement est administré avant que l'étude ne soit terminée
Cette méthode d'essai fournit la meilleure preuve d'une relation directe entre le composé à tester et son effet sur la maladie, car elle permet de minimiser l'erreur humaine. Le nombre de sujets inscrits dans un essai doit être soigneusement pris en considération: en général, l'inscription de beaucoup de sujets a une plus grande valeur statistique, mais c'est également plus coûteux et difficile à mettre en œuvre.
Phase I d'essais cliniques = appelée aussi phase préliminaire
Objectif: effectuer les essais chez l'homme dans un petit groupe de volontaires sains
Dans la phase I des essais, le candidat médicament est testé pour la première fois chez des humains. Ces études sont généralement effectuées sur 20 à 100 volontaires sains. L'objectif principal d'une étude de phase I est de démontrer que la prise du médicament est sûre. Les personnes sont souvent hospitalisées pendant l'étude pour être suivies rigoureusement.
D’autre part, les chercheurs étudient de la « pharmacocinétique » du médicament: Comment est-il absorbé? Comment est-il métabolisé et éliminé hors du corps?
Ils étudient également la « pharmacodynamique » du médicament: quelle est la cause des effets secondaires? Le médicament a-t-il produit les effets désirés?
Ces suivis des essais sont conçus pour aider les chercheurs à savoir s'ils peuvent passer au développement ultérieur (déterminer la Gamme de dosage). Généralement, ces petites études s’étalent de quelques jours à quelques semaines.
Phase II des essais cliniques = appelée aussi Phase d'essais thérapeutiques
Objectif: tester le candidat médicament dans un petit groupe de patients
Lors de la phase II, les chercheurs vont évaluer l'efficacité du médicament candidat chez environ 100 à 500 patients atteints de la maladie étudiée, et ils vont examiner les effets secondaires possibles à court terme (Effets indésirables) et les risques associés à la prise du médicament.
Ils cherchent également à répondre aux questions: "Le médicament fonctionne-t-il avec le mécanisme souhaité?" ; "A-t-il amélioré la condition de la maladie?".
Les chercheurs devront aussi analyser la dose optimale et les horaires d'utilisation du médicament. Si les chercheurs publient de bons résultats, le médicament passe à l’étape supérieure, avec une grande étude de phase III.
Phase III des essais cliniques = appelée aussi Phase d'essais thérapeutiques
Objectif: tester le médicament sur un grand groupe de patients pour démontrer son innocuité et son efficacité
Lors de la phase III, les chercheurs étudient le candidat-médicament chez un plus grand nombre de patients (environ 1000 à 5000) pour générer des données statistiquement significatives sur la Sécurité, l'Efficacité et la relation globale Bénéfice-Risque du médicament. Cette phase de recherche est un élément clé. Elle fournit aussi la base de l'étiquetage des instructions (le "Labelling") pour aider à assurer la bonne utilisation du médicament (par exemple, les informations affichées sur la boîte devront mentionner les interactions potentielles avec d'autres médicaments, les effets indésirables etc…).
Les essais de phase III sont à la fois les essais les plus coûteux et les plus longs. Des centaines de sites de recherche à travers le monde vont participer à l'étude pour obtenir un groupe de patients important et diversifié. Au cours de l'essai de phase III, les chercheurs effectuent également de nombreuses autres études critiques, y compris la préparation à la production requis par les organismes d’approbation.
Phases atypiques (complèmentaire): PHASES 0, IIa, IIb
Les scientifiques travaillent toujours à identifier les moyens d'améliorer le processus de R & D et explorent de nouvelles méthodes pour aider à réduire les coûts et la durée des essais cliniques. C’est dans ce but que les chercheurs visent à obtenir autant d'informations que possible dans les premières étapes, et éliminer les composés qui sont moins susceptibles de réussir pour limiter les coûts.
La Phase 0: la FDA a récemment statué sur cette phase pour initier le "Microdosage", qui permet aux chercheurs de tester une petite dose de médicament chez des volontaires humains.
Les Phases IIa et IIb sont en fait parfois combinées avec un essai de phase I. Un essai de phase IIa vise non seulement à comprendre la sécurité d'un médicament potentiel, mais aussi à obtenir un début de lecture sur l'efficacité et le dosage dans un petit groupe de patients. La phase IIb est conçue pour s'appuyer sur ces résultats dans un plus grand groupe de patients pour des raisons de conception rigoureuse (portant sur trois essais au total).
NDA (New Drug Application) = Nouvelle Demande de Médicament
Dès lors que les trois phases des essais cliniques sont terminées, une demande d'approbation est adressée à la FDA. Toutes les données sont scrutées et analysées. Une fois la Phase III terminée, on estime qu'un mèdicament dispose de 50% de chances d'être autorisé sur le marché. Si les résultats des essais cliniques démontrent que le médicament expérimental est à la fois sûre et efficace, la société qui a développé le médicament dépose une New Drug Application (NDA) - qui peut comporter 10000 pages ou plus – pour commercialiser le médicament. Une NDA comprend toutes les données des recherches effectuées les années précédentes, ainsi que les propositions sur la fabrication et l'étiquetage du nouveau médicament. Les experts de la FDA examinent toutes les informations contenues dans la NDA (on dit qu'ils passent en revue le dossier) pour déterminer si la société qui soumet une NDA a démontré que le médicament était suffisamment sûr et efficace. Après un examen rigoureux, la FDA peut décider :
1) d'approuver le médicament,
2) de faire parvenir à l'entreprise une lettre avec la mention "Approvable" mais en demandant de plus amples renseignements ou davantage d’études avant que l'approbation ne soit confirmée,
3) de limiter son usage (par exemple, à un groupe de patients qui comporte un faible risque),
4) de refuser l'approbation (via une CRL).
L'examen d'une NDA peut inclure une évaluation par un comité consultatif s’il s’agit d’une NCE (nouvelle entité chimique). Un groupe indépendant d'experts de la FDA commis d'office statuera sur la décision à prendre suite à un vote du comité qui est réuni en séance extraordinaire. Les experts regardent les données présentées par les représentants des entreprises qui demandent l’approbation. Une fois que le verdict du vote est annoncé, la FDA devra ensuite se prononcer sur la demande d'Approbation. La FDA n'est pas tenue de suivre les recommandations des comités consultatifs, mais elle le fait souvent.
Fabrication
Imaginez que vous essayez de produire un gâteau, à grande échelle : vous devez d’abord veiller à ce que les ingrédients soient bien répartis dans le mélange, et vous assurer que la cuisson est uniforme. Passer de la petite échelle à la fabrication à grande échelle d'un médicament est un point important pour une société. D’autant qu’en ce qui concerne la Biotechnologie, les produits doivent être purs. Dans de nombreux cas, les entreprises doivent construire une nouvelle installation car le processus de fabrication est différent d'un médicament à un autre. Chaque établissement doit satisfaire à des directives strictes de la FDA pour satisfaire aux Bonnes Pratiques de Fabrication (Good Manufacturing Practices =GMP). C’est la FDA qui autorise la mise en production des installations.
Phase IV appelée aussi Étude post-Approbation
La recherche d’un nouveau médicament se poursuit même après l'approbation. Etant donné qu'un nombre de patients de plus en plus important commence à utiliser le médicament, les sociétés doivent continuer à analyser et surveiller de près son fonctionnement et soumettre des rapports périodiques, y compris les cas d'événements indésirables, à la FDA. En outre, la FDA exige parfois qu'une entreprise procède à des études complémentaires sur un médicament approuvé dans la "phase IV". Ces essais peuvent être mis en place pour évaluer l'innocuité à long terme ou vérifier la manière dont le nouveau médicament affecte un sous-groupe spécifique de patients.
CONCLUSION
On l'a vu, une société qui souhaite mettre sur le marché un médicament devra investir massivement et durant plusieurs années. En comprenant ou en sont les programmes développement d'une société (pipeline), vous allez pouvoir appréhender plus facilement les moments ou il est opportun d'investir (Newsflow = calendrier prévisionnel de publication de résultats d'études cliniques) tout en maîtrisant davantage le risque de votre investissement.
Sacha Pouget
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J'ai fait passer mon compte de trading de 80.000 euros en 2008 à 600.000 euros en 2011. Je publie en temps réel toutes mes positions et mon portefeuille que vous pouvez répliquer !
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